Con apenas 10 años de edad, la Dra. Ruth Lupu le dijo a su padre que ella llegaría a curar el cáncer.

“Probablemente, yo ni siquiera sabía lo que era el cáncer”, dice entre risas la Dra. Lupu, investigadora oncológica del Centro para Descubrimientos Biomédicos de Mayo Clinic. Si bien es posible que en ese entonces la Dra. Lupu no supiera lo que era el cáncer, ahora lo conoce muy bien. Después de 20 años de investigar el cáncer de mama y 8 como superviviente de esa enfermedad, la Dra. Lupu es toda una experta en cáncer.

Hoy en día, el Instituto Nacional del Cáncer informa que a casi el 40 por ciento de las personas que viven en Estados Unidos se les diagnosticará cáncer. “Es decir, piense en cuán alarmante es la cantidad de personas que tiene o tendrá cáncer entre toda la gente que está aquí, en este comedor”, dice la doctora, mientras nos sentamos en una cafetería rebosante de médicos e investigadores.

Dra. Ruth Lupu (doctora en investigación oncológica)

Las necesidades no atendidas de los pacientes y la pasión por la ciencia sirven de estímulo para que la Dra. Lupu y sus colegas en Mayo descubran nuevos tratamientos contra el cáncer y trabajen por todo el país en un concepto prometedor: fármacos que priven de nutrición al cáncer.

Alimentar el fuego

En el cuerpo humano, cada célula es similar a una fábrica: tiene canales por donde entran los nutrientes, máquinas que procesan los materiales crudos y otros canales que extraen los productos necesarios, como la energía. La mayoría de las células del cuerpo se dividen o crecen a paso tranquilo y están muy satisfechas con la nutrición que reciben en cada una de las comidas diarias; pero las células del cáncer son diferentes, pues necesitan más canales para abastecer su crecimiento anormal.

Ese avance, o cambio metabólico que ocurre antes de que se desarrolle el cáncer, es precisamente lo que ha intrigado a la Dra. Lupu durante dos décadas. En concreto, es saber cómo se emplea la grasa en el cáncer.

El cuerpo usa la grasa en forma de ácidos grasos, los cuales son cadenas largas de átomos de carbono que almacenan energía. Las enzimas crean los ácidos grasos, a partir de la sintasa de los ácidos grasos, la cual es similar a una línea de ensamblaje tridimensional que conecta a los carbonos entre sí para formar ácidos grasos. Cuanto más frecuente sea este proceso, más energía y materiales tendrá la célula para crecer y dividirse.

En las células cancerosas, este proceso es parecido a un festín donde las metástasis y el crecimiento celular encuentran su alimento. Con el fin de esclarecer la función de la enzima sintasa de los ácidos grasos en el cáncer, la Dra. Lupu y su equipo confirmaron que la mayoría de los tejidos cancerosos mostraban niveles altos de la enzima, no solamente el cáncer de mama, y luego, descubrieron algo todavía peor.

“Determinamos que los tumores con expresión de la sintasa de los ácidos grasos no solamente tienden a ser más agresivos, sino que a consecuencia de esa mayor agresividad, la supervivencia general es menor”, señala la Dra. Lupu.

Privar de nutrición al cáncer

A fin de examinar la causa y el efecto de la sintasa de los ácidos grasos en una célula cancerosa, los investigadores decidieron bloquear la acción de la enzima para ver qué cambiaba en la célula. En los experimentos realizados, los tumores crecían y se dividían de forma más lenta cuando las actividades celulares tenían menos lípidos. Al final, el equipo determinó que sin el metabolismo acelerado de los ácidos grasos, el metabolismo general de la célula cancerosa se debilitaba de varias maneras, lo que terminaba activando el proceso de “muerte controlada” de la célula. Esto, además, presentó otras oportunidades de tratamiento para la Dra. Lupu.

Nutrición de las metástasis: las células normales no necesitan más nutrición, aparte de la comida ingerida, a diferencia de las células cancerosas que sí la necesitan. Por ello, las células cancerosas aceleran su capacidad de producir ácidos grasos para nutrir su rápido crecimiento. Interferir con esa producción significa privar de nutrición a las células cancerosas.

En las células del cáncer de mama que produjeron la proteína del receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER 2) en gran cantidad, la sintasa de los ácidos grasos también se produjo en alta cantidad y eso, nuevamente, se vinculó con un pronóstico más sombrío para las pacientes. Aunque existe un fármaco eficaz para el tratamiento del cáncer de mama positivo a HER 2, a medida que transcurre el tiempo, las células tumorales desarrollan resistencia al mismo y otra vez aceleran su crecimiento y división. Puesto que la Dra. Lupu y su equipo sabían que bloquear la producción del ácido graso debilitaba a las células tumorales, se preguntaron entonces si eso debilitaría a las células cancerosas lo suficiente para hacerlas responder nuevamente al fármaco… y ¡lo hizo! El bloqueo de la sintasa de los ácidos grasos volvió a sensibilizar a las células tumorales al tratamiento original, tanto en células como en tejidos y en ratones.

Desde el descubrimiento al ensayo clínico

La Dra. Lupu y su equipo de investigación sobre ciencias básicas dirigieron un trabajo conjunto destinado a elaborar un fármaco para un nuevo inhibidor de la sintasa de los ácidos grasos y un ensayo clínico de fase 1. Con el ensayo aún en curso, la Dra. Lupu, junto a la oncóloga de Mayo Clinic Dra. Tufia Haddad, recibieron financiamiento para un ensayo clínico de fase 2 dedicado a estudiar la función de la sintasa de los ácidos grasos y el posible tratamiento del cáncer de mama.

“En Mayo existe la posibilidad de trabajar con muestras de pacientes y de tener acceso a médicos clínicos, patólogos, estadísticos y científicos que ven las cosas de una manera completamente diferente, lo cual crea un conjunto fundamental. Es decir, se forma una potencia investigativa capaz de avanzar y de pensar de manera distinta”, observa la Dra. Lupu.

Una parte de esa potencia explora el mismo concepto en Florida, pero desde un ángulo diferente.

Privar de nutrición al cáncer del riñón

“Siempre creí que el tumor escondía la respuesta”, dice el Dr. John Copland III, investigador oncológico de la sede de Mayo Clinic en Florida.

Dr. John A. Copland III, investigador oncológico

El laboratorio del Dr. Copland se especializa en crear perfiles genéticos de los tejidos tumorales de los pacientes. A partir de tejidos donados y obtenidos quirúrgicamente o mediante biopsia, el laboratorio hace la secuenciación del genoma en tejidos normales y cancerosos para proponer nuevas terapias. Los genes con elevada expresión en los tejidos cancerosos, pero no en los tejidos normales, obligan a pensar qué pudo haber ido mal dentro de la célula y qué se puede hacer para detener ese proceso. Al hacer la comparación en riñones, los investigadores probaron a los 200 genes principales con expresión excesiva a fin de ver qué promovía el crecimiento tumoral o la proliferación celular. Dentro de ese grupo, 31 mostraron un crecimiento más agresivo, lo cual los convirtió en buenas dianas terapéuticas para la elaboración de fármacos.

“Uno de esos genes fue el SCD1. Yo no sabía nada acerca de ese gen, pero así es el proceso del descubrimiento que nos hace cambiar de dirección” añade el Dr. Copland.

SCD1: estearoil-CoA deasaturasa-1

El gen SCD se traduce en la enzima estearoil-CoA desaturasa-1 (SCD1), que entra en función después de la sintasa de los ácidos grasos (punto central de la investigación de la Dra. Lupu) y forma parte del mismo proceso celular que crea los ácidos grasos. Igual como sucedió con la Dra. Lupu, el equipo del Dr. Copland buscó a la SCD1 en una cantidad de tipos de cáncer agresivos y descubrió que el lugar donde más aparecía era en el gen SCD. Según esos resultados, les pareció prudente apostar por un fármaco contra la SCD1 y dado que ya se habían elaborado inhibidores de la SCD1 para otros tratamientos, como la diabetes, donde la SCD1 es elevada, pensaron que a las compañías farmacéuticas tal vez las interesaría colaborar.

Desgraciadamente, no fue así. El Dr. Copland no encontró ninguna compañía que quisiese volver a esforzarse en el tratamiento contra el cáncer; pero, afortunadamente, él contaba con otra alternativa.

“Dijimos que lo haríamos nosotros mismos, porque teníamos la capacidad de hacerlo ya que contábamos con Tom Caulfield”, recuerda el Dr. Copland.

Trabajo en equipo

El Dr. Thomas Caulfield, es científico en química computacional en Mayo Clinic. Consulta con los investigadores para formular nuevos fármacos, a través de la aplicación de diseños computacionales para la creación de fármacos, de la química médica de base computacional y de la investigación dirigida por estructuras.

Dr. Thomas Caulfield, científico en química computacional

En lo que se conoce como algoritmo de aprendizaje automático, el Dr. Caulfield creó un programa de computación alimentado por datos y capaz de predecir alternativas futuras para elaborar un inhibidor de la SCD1.

“Empezamos con 6 millones de compuestos de la biblioteca del computador y los filtramos hasta reducirlos a un conjunto muy confiable de farmacóforos, que pueden asemejarse a piezas de Lego o de Tetris. Se meten millones de piezas diferentes hasta obtener una que muestra buena física en las ecuaciones”, apostilla el Dr. Caulfield.

Eso significa que, en lugar de hacer pruebas con miles de compuestos, se probó con alrededor de solo 300, aclara el Dr. Caulfield.

Los expertos constructores hallan lo que buscan

Llegaron, por fin, a un nuevo compuesto llamado “inhibidor 4 específico de la SCD1”, o SSI4. Ese compuesto bloquea a la enzima creada por el gen SCD1 e impide que la célula produzca los ácidos grasos monoinsaturados, necesarios en el retículo endoplasmático. Cuando las células sienten este cambio, empieza el proceso de muerte celular controlada, o apoptosis.

“El retículo endoplasmático es una zona celular que intenta salvar a la célula cuando esta se encuentra bajo estrés, pero cuando el estrés es demasiado, desencadena este medio de apoptosis y elimina a la célula”, explica el Dr. Copland.

  

Hasta el momento, el SSI4 se ha probado en cultivos celulares. Según el Dr. Copland, el siguiente paso es buscar una sinergia antitumoral con otros fármacos, mediante pruebas con animales modelo innovadores.

“Podemos estudiar a esas 31 dianas terapéuticas con excesiva expresión en las células del cáncer de riñón. Las podemos combinar en formas diferentes para ver cuál es más eficaz”, anota el Dr. Copland.

La capacidad de ser ágiles y de brindar un compuesto que tenga sinergia con otros fármacos es fundamental, opina el Dr. Copland.

“A usted y a mí pueden diagnosticarnos cáncer del riñón, pero su cáncer va a ser diferente al mío, aunque sea en el mismo órgano. En el cáncer de cada individuo, es posible que participen diferentes vías genéticas y que, por eso, los pacientes respondan de forma variada al tratamiento”, dice el Dr. Copland.

Según lo que ve en las células, el Dr. Copland abriga muchas esperanzas. “Podemos detener el crecimiento y eliminar a las células de tumores muy agresivos”, añade. A medida que los nuevos compuestos de los doctores Copland y Lupu atraviesan los procesos científicos de descubrimiento, traducción a ensayos clínicos y —ojalá— paso a manos de los médicos clínicos, estos inhibidores enzimáticos pueden brindar nuevas maneras de mutilar a las células cancerosas y una nueva esperanza para los pacientes.

– Sara Tiner, septiembre de 2017