En el mundo de la investigación científica, puede transcurrir una década sin que se descubra nada importante acerca de una enfermedad conocida. No obstante, en los últimos 10 años, los investigadores han estado preparando un mapa de la afección conocida como demencia frontotemporal. Este debilitante trastorno neurodegenerativo y de aparición temprana tiene conexiones con la enfermedad de Alzheimer y con la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), a la cual también se conoce como enfermedad de Lou Gehrig. Muchos de estos hallazgos surgieron en los laboratorios de neurociencias de la sede de Mayo Clinic en Florida, donde la investigación impulsa hacia mejores diagnósticos y tratamientos. Uno de los investigadores principales es la neurogenetista Dra. Rosa Rademakers, quien tomó las riendas del descubrimiento de los genes de la demencia frontotemporal y rápidamente se convirtió en líder mundial en ese campo.

Una afección confusa

No sorprendería que nunca antes haya escuchado hablar de la demencia frontotemporal, porque la enfermedad ha confudido a investigadores y médicos. Se sabe que la demencia frontotemporal afecta a casi 50 000 personas en Estados Unidos, lo que la ubica en el segundo lugar entre las principales causas de neurodegeneración previa a la senilidad, después de la enfermedad de Alzheimer.

Dra. Rosa Rademakers

Sin embargo, sus signos clínicos puede ser difíciles de precisar. Los síntomas incluyen cambios extraños y repentinos en el comportamiento, tales como conductas sociales inadecuadas, apatía, mala higiene, síndrome de acaparamiento y, a veces, pérdida progresiva del lenguaje.

Estos cambios de comportamiento pueden manifestarse en pacientes de apenas 50 años y, con ello, repentinamente dar un giro de 180 grados a sus vidas. “Pueden apoderarse de la personalidad y destruir a una familia”, anota la Dra. Rademakers. La demencia frontotemporal también puede presentarse junto con un trastorno del movimiento, como la enfermedad de Parkinson, o acompañar a la ELA; pero como no existe ningún examen de diagnóstico, la enfermedad puede ser malinterpretada como un tipo de alzhéimer de aparición temprana o hasta un trastorno psiquiátrico. Por lo general, el diagnóstico definitivo solo se puede hacer con la autopsia, cuando es posible examinar los niveles cerebrales de ciertas proteínas específicas.

Se descubrió en Mayo Clinic

La historia de este descubrimiento, en realidad, empezó en la sede de Mayo Clinic en Florida, hace casi 20 años. En 1998, el laboratorio del Dr. Michael Hutton descubrió que las mutaciones en el gen tau se relacionaban con la demencia frontotemporal. Se sabía que las proteínas tau mal plegadas se presentaban en la enfermedad de Alzheimer y ciertos síndromes parkinsonianos, pero sorprendió que el gen mutado fuese un factor en el 10 o el 15 por ciento de los pacientes con demencia frontotemporal.

En el año 2005, llegó al laboratorio del Dr. Hutton para un fellowship posdoctoral la Dra. Rademakers, deseosa de ampliar sus capacidades en el campo de la neurociencia. Nació en los Países Bajos y fue hija de un famoso personaje de la televisión; creció y estudió en Bélgica, donde pronto se interesó por la genética. “Realmente me maravillaba ver cómo un código bastante simple era capaz de hacer surgir algo tan complicado”, recuerda.

La demencia frontotemporal ocurre en los lobulos frontales y temporales del cerebro.

Como estudiante de doctorado, trabajó en el laboratorio de la renombrada genetista Dra. Christine Van Broeckhoven, quien descubrió el primer gen de la enfermedad de Alzheimer en la Universidad de Antwerp en Bélgica. El proyecto de la Dra. Rademakers era difícil, tanto que continuó en Mayo durante años y consiste en buscar un segundo gen para la demencia frontotemporal que, se cree, habita en el cromosoma 17. Si bien los laboratorios de Bélgica y de Mayo compartieron las muestras de tejido cerebral de los pacientes, sus respectivas búsquedas del último gen para la demencia frontotemporal fueron en grupos familares disparejos.

Se trataba claramente de un gen heredado, pero habían muy pocos indicios acerca de cómo se transmitía la enfermedad de una a otra generación. “Ciertos miembros de una familia nunca contraían la enfermedad; otros, en cambio, enfermaban y, entre estos últimos, la demencia aparecía a edad temprana en algunos, a diferencia de otros que no presentaban cambios en el comportamiento sino hasta más adelante en su vida”, explica la Dra. Rademakers.

Por ello, la cacería de los genes fue un proceso meticuloso y enfocado en una pequeña región cromosómica donde se escrutaba un gen a la vez.  Cuando el equipo de los doctores Rademakers y Hutton llegó al gen de la progranulina (conocido como GRN), ya había estudiado a 80 anteriores. Al mismo tiempo que esto ocurría, el laboratorio en Bélgica publicaba un artículo acerca de otro hallazgo pertinente, en el que la Dra. Rademakers también contribuyó, respecto a que una sola copia del GRN mutado podía causar neurodegeneración porque reducía la proteína granulina en hasta 50 por ciento en el cerebro.

“Ambos laboratorios publicaron sus artículos uno al lado del otro en Nature, y el nombre de la Dra. Rademakers aparecía en ambos”, comenta la Dra. Van Broeckhoven.

Una nueva ventana hacia el interior de la enfermedad

Los resultados le sirvieron de punto de partida a la Dra. Rademakers, quien decidió permanecer en Mayo Clinic para despejar las incógnitas planteadas por el nuevo gen. “Es una persona de mucha precisión y gran ojo para el detalle, además de innovadora en sus métodos”, opina el Dr. Hutton. Añade que el seguimiento por parte de la doctora implicaba desarrollar una rara detección genética para buscar variantes en el gen de la progranulina.

La Dra. Rademakers con otros miembros del laboratorio: de izquierda a derecha, Meeia Parsons, Mieu Brooks y el Dr. Xiaolai Zhou.

 

El proceso poco convencional que se siguió reveló que la progranulina interacciona con la proteína neural, sortilina, y aquello presentó la primera oportunidad de considerar el desarrollo de terapias para la demencia frontotemporal que apunten contra esa interacción. “Sin embargo, ese no es el trabajo por el que más se la conoce ahora, pese a que fue importante para entender cómo funciona la progranulina”, anota el Dr. Hutton.

 

La científica prosiguió a desarrollar un análisis de sangre altamente predictivo para detectar en los pacientes la mutación de la progranulina.  Sin embargo, lo que aún la atormentaba era que solo se podía atribuir el 15 por ciento de los casos de demencia frontotemporal hereditaria al gen de la progranulina; es decir, había más genes que descubrir. Fue en ese momento cuando el destino dio un giro. En el año 2007, el Dr. Hutton se despidió de Mayo para ir a trabajar en la industria farmacéutica y la Dra. Rademakers fue la elegida para continuar con los proyectos de Mayo y dirigir un laboratorio de investigación. Sus nuevas responsabilidades laborales coincidieron con un cambio radical en la forma de llevar a cabo las investigaciones genéticas: apareció la secuenciación genética de nueva generación que permitía escrutar el genoma entero en cuestión de semanas.

El nuevo laboratorio a cargo de la doctora Rademakers fue tras otro gen de la demencia frontotemporal en el cromosoma 9, que parecía activarse conjuntamente con la ELA. No obstante, esa no era ninguna tarea sencilla. “Creíamos que con la nueva tecnología, llevaría alrededor de 10 minutos encontrar el gen, pero no descubrimos nada. Los científicos de todo el mundo se rompían la cabeza en los laboratorios intentando descifrar qué era el gen”, recuerda la doctora. Mientras proseguía la búsqueda, su laboratorio continuó avanzando los estudios sobre la progranulina y describió los reguladores genéticos de la proteína en el cerebro.

Luego, en el año 2011, una técnica del grupo, Mariely DeJesús Hernández, se concentró en una inusual redundancia en los genes de las muestras de demencia frontotemporal: una repetición de las secuencias —GGGGCC— que ocurría tres veces.

Cromamos 9 – La repetición de las secuencias -GGGGCC- es algo característico en las mutaciones en c9orf72 descubiertas en alrededor del 25 por ciento de todos los casos de demencia frontotemporal.

 

 

 

Se diseñó entonces una prueba para comparar esta repetición entre los pacientes con demencia frontotemporal y sus familiares sanos. “Nos percatamos que todos los pacientes tenían cientos, e incluso miles, de copias de ese ADN, a diferencia de las personas sanas que tenían hasta máximo 30”, explica la Dra. Rademakers.

Los resultados se publicaron en Neuron, simultáneamente con los de otro grupo de los Institutos Nacionales de Salud que había descubierto la misma mutación. La mutación en c9orf72 ocurre en aproximadamente 25 por ciento de todos los casos de demencia frontotemporal hereditaria, incluido pacientes con solo demencia frontotemporal y pacientes con esa enfermedad más ELA. La mutación aparece hasta en el 5 por ciento de los pacientes con demencia frontotemporal sin antecedentes familiares.  Además, la mutación ocurre en más de un tercio de los pacientes con ELA, lo que la convierte en la causa mundial más común para esa enfermedad.

Los resultados revolucionaron —como mínimo— los estudios sobre la demencia frontotemporal y la ELA. El trabajo publicado en Neuron ha sido citado más de 1450 veces y dio origen a una explosión internacional de estudios sobre el c9orf72. “Si se encontrara una terapia para esta mutación, realmente cambiarían las cosas para muchas personas”, dice la Dra. Rademakers.

Elogios

La comunidad neurológica tomó nota de este avance genético y concedió a la Dra. Rademakers el premio Sheila Essey en reconocimiento a las investigaciones sobre la ELA. En el año 2015, a los 37 años, recibió el nombramiento de profesora de investigación médica Mildred A. y Henry Uihlein II de la Facultad de Medicina y Ciencias de Mayo Clinic a fin de reconocerla como titular de la cátedra. Más tarde, en el año 2016, recibió otra extraordinaria distinción y uno de los mayores reconocimientos internacionales en el campo: el Premio Potamkin para la investigación sobre la enfermedad de Pick, la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos relacionados. Es el mismo premio que recibieron sus mentores antes que ella.

Un equipo fenomenal listo para afrontar el reto 

A partir del descubrimiento de la mutación de c9orf72, varios neurocientíficos de la sede de Mayo Clinic en Florida tomaron a cargo una infinidad de nuevas interrogantes relacionadas con la demencia frontotemporal. El Dr. Leonard Petrucelli, director del Departamento de Neurociencias en Florida, ha avanzado mucho en la descripción de la patología de la demencia frontotemporal derivada de la repetición genética y su laboratorio desarrolló el primer ratón con mutación en c9orf72 que muestra las características neuropatológicas y clínicas de los pacientes con demencia frontotemporal y ELA.

 

 

El trío de las neurociencias: de izquierda a derecha, el Dr. Dennis Dickson (Profesor Robert E. Jacoby para la Investigación sobre la Enfermedad de Alzheimer), el Dr. Kevin Boylan y Dr. Leonard Petrucelli (Profesor Ralph B. and Ruth K. Abrams).

 

 

 

A medida que los descubrimientos desenmarañan los pasos de la neurodegeneración, también presentan ideas para terapias. “Estos descubrimientos han servido para explorar fármacos de molécula pequeña que podrían impedir los defectos en el ARN causados por la mutación en c9orf72 y también para investigar posibles biomarcadores que ayuden a diagnosticar a los pacientes”, acota el Dr. Petrucelli. Los doctores Petrucelli y Rademakers se unieron al Dr. Kevin Boylan, neurólogo de Mayo Clinic, y al Dr. Dennis Dickson, neuropatólogo de Mayo Clinic que también fue reconocido con el premio Potamkin, a fin de conseguir un subsidio de los Institutos Nacionales de Salud para un programa de estudio de c9orf72. Los científicos analizan cómo el gen causa estragos en el cerebro y por qué su nivel de expresión es un medio importante para predecir la supervivencia. El trabajo cuenta con la ayuda de un recurso incomparable de Florida: el banco cerebral de Mayo Clinic, que contiene miles de muestras congeladas de tejido cerebral donadas por pacientes y familiares sanos para despejar las interrogantes existentes sobre las enfermedades neurológicas.

Lo que los estudios continúan mostrando es que la demencia frontotemporal no es una enfermedad singular, sino bastante variada hasta en sus fuentes genéticas. “El tratamiento de los pacientes con cada una de estas mutaciones posiblemente requiera estrategias distintas”, dice la Dra. Rademakers. Pero los genes merodean con más sorpresas. Hace tres años, ella y sus colegas de Mayo descubrieron que otro gen conocido por modificar la progranulina, el TMEM106B, desempeña una función protectora contra la enfermedad en ciertos pacientes.

“Cuando una persona tiene ciertas variantes genéticas del TMEM106B, no desarrolla demencia frontotemporal, ni siquiera ante la mutación de progranulina”, señala la doctora. Esas variantes empiezan a explicar algunas de las interrogantes de largo tiempo acerca de por qué aparece la enfermedad en ciertos familiares pero en otros no y, quizás, por qué algunos muestran síntomas de la enfermedad décadas antes que otros.

“Esto me abrió los ojos al hecho de que deberían haber variantes genéticas naturales que impedirían a los pacientes enfermar, lo que hace que la ciencia no sea solo blanco o negro”, añade la científica.

La Dra. Rademakers dirige un esfuerzo mundial para recolectar muestras de pacientes con demencia frontotemporal. “Antes habría sido imposible localizar más genes relevantes en esas personas, pero gracias a la secuenciación de nueva generación, podemos estudiar a 500 individuos de diferentes familias y compararlos con otras personas sanas. Podemos comparar las variantes genéticas y buscar mutaciones que aumentarían el riesgo para demencia frontotemporal”, explica.

La científica también piensa mucho en las terapias. Descubrir, por ejemplo, un medio de favorecer a la progranulina podría brindar protección a las células cerebrales. “Como nuestro objetivo es descubrir tratamientos, sea mediante la regulación del gen o la manipulación de las proteínas, esperamos que en los siguientes años tengamos algo que ofrecer a los pacientes en ensayos clínicos. Hemos avanzado desde un solo gen a genes que describen a más del 50 por ciento de los pacientes; ahora, aunque sepamos que nos enfrentamos a una complejidad todavía mayor, el descubrimiento de cada nuevo gen aporta una nueva pieza al rompecabezas”, concluye.

Kate Ledger, agosto de 20, 2017