Más allá del BRCA1/2: precisión del riesgo de los genes hereditarios del cáncer de mama

La inmunohistoquímica del HER2 muestra una tinción de membrana positiva en este carcinoma ductal infiltrante.
La inmunohistoquímica del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) muestra una tinción de membrana positiva en este carcinoma ductal infiltrante. A nivel molecular, el cáncer de mama suele dividirse en cuatro subtipos principales: triple negativo, HER2-positivo, luminal A y luminal B, cada uno con diferentes grados de agresividad y respuestas al tratamiento.

El riesgo puede ser un concepto complejo y confuso, sobre todo cuando se trata de situaciones de vida o muerte como el cáncer. El descubrimiento de los genes BRCA1 y BRCA2 en la década de 1990 permitió a muchas mujeres informarse de que tenían un riesgo elevado de desarrollar cáncer de mama. Desde entonces se identificaron más de una decena de otros genes del cáncer de mama, pero sus riesgos asociados no se conocen con tanta certeza. Las investigaciones de Mayo Clinic subsanaron carencias cruciales en la comprensión de cómo estos genes predisponen a las mujeres a la enfermedad, de manera que influyen directamente en la atención médica a las pacientes. 

Imagen del Dr. Siddhartha Yadav
Dr. Siddhartha Yadav

"Esta es una verdadera investigación del laboratorio a la aplicación clínica", afirma el Dr. Siddhartha Yadav, oncólogo médico e investigador del cáncer de mama. "No es suficiente con descubrir que se tiene una de estas alteraciones genéticas; necesitamos conocer el riesgo para poder mitigarlo". 

El Dr. Yadav ha estado trabajando con el Dr. Fergus Couch, genetista del cáncer, durante los últimos seis años para definir los riesgos que conlleva heredar diversas variantes genéticas. En 2021, junto con casi otros 60 investigadores publicaron un estudio fundamental en la revista New England Journal of Medicine que proporcionaba estimaciones de riesgo más precisas para 28 genes diferentes del cáncer de mama.

"Conocemos estos genes desde hace tiempo", afirma el Dr. Couch. "Sin embargo, nadie disponía de información o datos suficientes para opinar realmente sobre sus riesgos asociados".

Incorporación de datos para estimar los riesgos

En 2016, el Dr. Couch y sus colegas elaboraron un amplio estudio poblacional a partir de 17 estudios epidemiológicos establecidos, como el estudio de salud del personal de enfermería de Harvard y los estudios de prevención del cáncer de la Sociedad Americana contra el Cáncer. El resultado fue el consorcio de Estimaciones de Riesgo de Cáncer Relacionadas con la Susceptibilidad (CARRIERS), que reunió una colección de muestras de aproximadamente 35 000 mujeres con cáncer de mama y otras 35 000 mujeres sin cáncer de mama.

Imagen del Dr. Fergus Couch, profesor de investigación médica Zbigniew and Anna M. Scheller.
El Dr. Fergus Couch es el profesor de investigación médica Zbigniew and Anna M. Scheller.

El análisis de estas muestras reveló que los riesgos asociados a las mutaciones para las mujeres de la población general fueron inferiores a las estimaciones anteriores, que se habían basado en poblaciones de alto riesgo con antecedentes familiares o personales de cáncer de mama. En el análisis, publicado en el estudio fundamental en la revista NEJM, se indicaba que 16 de los 28 genes que anteriormente se creía que desempeñaban una función en el cáncer de mama no aumentaron el riesgo de enfermedad de una mujer.

"Había mucha información falsa sobre qué genes podían o no aumentar el riesgo", afirma el Dr. Matthew Goetz, oncólogo especialista en cáncer de mama y director de los Programas Especializados de Excelencia en Investigación (SPORE) del cáncer de mama de Mayo Clinic, que financió la investigación en este campo desde su creación en 2005. Los SPORE son una piedra angular de los esfuerzos del Instituto Nacional del Cáncer para promover la investigación traslacional, interdisciplinaria y colaborativa del cáncer. 

"El trabajo del Dr. Couch aportó claridad y llevó a la Red Nacional Integral contra el Cáncer (NCCN) a eliminar al menos un gen de su lista de genes que deben analizarse", afirma el Dr. Goetz. 

Imagen del Dr. Matthew Goetz
Dr. Matthew Goetz

Actualización de las pautas, interpretación de los resultados

La NCCN es una de varias organizaciones, como la Sociedad Americana de Oncología Clínica y la Sociedad Americana de Cirujanos de Mama, que establecieron pautas para los exámenes de detección de los cambios genéticos hereditarios del cáncer de mama, lo que se conoce como pruebas genéticas de la línea germinal. "Decidir quiénes deben hacerse las pruebas es una de las mayores controversias en este campo", afirma el Dr. Yadav. "Algunos sugieren que todas las mujeres se hagan las pruebas; otros recomiendan que solo se las hagan las mujeres de cierta edad".

El Dr. Yadav y sus colegas evaluaron estos criterios, y los aplicaron a un amplio registro de pacientes que incluía a casi 4000 mujeres que recibieron tratamiento contra el cáncer de mama en Mayo Clinic. Descubrieron que las pautas de la NCCN omitían entre el 35 y el 50 por ciento de las pacientes con mutaciones genéticas causantes de la enfermedad. Los hallazgos, publicados en 2020 en la revista Journal of Clinical Oncology, impulsaron a la NCCN y a otras organizaciones a ampliar sus pautas sobre las pruebas genéticas de la línea germinal.

Otra área en la que el equipo de Mayo tuvo un impacto significativo es en la vinculación de los genes del cáncer de mama con los resultados clínicos. Según el Dr. Yadav, las mujeres con un diagnóstico reciente de cáncer en una mama suelen querer conocer las probabilidades de que la enfermedad se disemine a la otra mama o a otras partes del cuerpo. "En el caso de las portadoras de BRCA1 y BRCA2, sabíamos que el riesgo era elevado", afirma. "Sin embargo, en el caso de estos otros genes que causan cáncer de mama, ¿qué les ocurre a esas mujeres? No había respuestas". 

Los investigadores usaron datos del consorcio CARRIERS para determinar los riesgos que tenían las mujeres portadoras de distintas mutaciones genéticas hereditarias de desarrollar cáncer en ambas mamas, lo que se conoce como cáncer de mama contralateral. Por ejemplo, descubrieron que las portadoras de mutaciones en ATM no presentaron un aumento importante del riesgo de cáncer de mama contralateral, mientras que las portadoras de mutaciones en BRCA1, BRCA2 y CHEK2 presentaron el doble de riesgo. Los investigadores creen que los hallazgos hacen que la información genética sea más evaluable, ya que los distintos genes del cáncer de mama parecen crear tumores que se comportan de forma muy diferente. 

A nivel molecular, el cáncer de mama suele dividirse en cuatro subtipos principales: triple negativo, HER2-positivo, luminal A y luminal B, cada uno con diferentes grados de agresividad y respuestas al tratamiento. A través de una colaboración de la industria con una empresa de pruebas genéticas, el equipo de Mayo analizó los resultados de las pruebas de casi 55 000 pacientes con cáncer de mama y descubrió que cada subtipo de cáncer de mama parece estar determinado por un gen diferente.

"Este conocimiento sobre la biología tumoral es de vital importancia para el tratamiento y la prevención", afirma el Dr. Goetz. "Hay algunos medicamentos, por ejemplo, que son bastante eficaces para reducir el riesgo de desarrollar cáncer de mama luminal A, pero no reducen el riesgo de cáncer de mama triple negativo".

Examen de variantes de significado incierto

Por lo general, el BRCA1, el BRCA2 y la mayoría de los demás genes asociados al cáncer de mama participan en la reparación de daños en el ADN. Cuando estos genes presentan defectos, los daños en el ADN pueden acumularse, lo que hace que las células crezcan sin control y se vuelvan cancerosas. Los investigadores identificaron cientos de alteraciones genéticas que se sabe que causan cáncer de mama, pero también descubrieron miles más que podrían causar la enfermedad o ser benignas. Estas variantes de significado incierto (VUS, por sus siglas en inglés), como se las denomina, son un gran problema tanto para los médicos como para las pacientes. 

"En Estados Unidos hay 30 000 mujeres, probablemente más, portadoras de este tipo de variantes y no sabemos qué tratamiento ofrecerles", afirma el Dr. Couch. "Se supone que debemos ignorar esos resultados, pero el impacto psicológico ya se produjo. Escuchamos historias de mujeres que se someten a cirugías profilácticas en función de los resultados de las VUS solo porque les preocupan demasiado". 

El Dr. Couch emprendió amplios esfuerzos para reclasificar las VUS presentes en los genes del cáncer de mama, y reprodujo metódicamente una variante tras otra en el laboratorio y evaluó su efecto sobre la reparación del ADN. "Nuestro enfoque demostró ser de gran valor para comprender mejor estas diferentes variantes, pero fue un proceso lento", afirma. "En 15 años, realizamos aproximadamente 500 variantes del gen BRCA2". Recientemente, su equipo aceleró su investigación mediante tecnología de edición genética de alto rendimiento basada en repeticiones palindrómicas cortas, agrupadas y regularmente interespaciadas (CRISPR, por sus siglas en inglés) para generar cada variante, lo que les permitirá crear un catálogo de todas las posibles VUS y sus repercusiones.

En el futuro, los investigadores planean seguir investigando las conexiones entre los genes y el cáncer de mama, para lo cual examinarán de qué manera los tipos de cáncer con diferentes mutaciones genéticas responden al tratamiento e incluso buscarán genes de cáncer de mama no descubiertos previamente. 

"Esto no es solo una investigación esotérica que se queda en el laboratorio o en una publicación académica", afirma el Dr. Couch. "Estos hallazgos se integran rápidamente en el flujo de trabajo clínico, y se informa a las pacientes sobre los riesgos a los que se enfrentan y cómo gestionarlos". 

— Marla Broadfoot, Ph.D.