En el afán de transformar los avances del laboratorio en nuevos tratamientos oncológicos, mucho se puede perder en esa conversión y, de hecho, tan solo una fracción de aquellos momentos en los que alguien grita “¡eureka!” deriva en remedios provechosos. Los modelos de enfermedades que se usan para probar posibles terapias constituyen un gran obstáculo en el camino y muchos fármacos contra el cáncer fracasan en los ensayos clínicos porque el modelo del laboratorio, que normalmente es un ratón, no fue capaz de reproducir bien el proceso de la enfermedad humana.

Los científicos se enfrentan a una paradoja: el cáncer empieza cuando una sola célula, arbitrariamente, decide cambiar;  por otro lado, hay ciertos factores genéticos y ambientales específicos que desempeñan una función en el desarrollo del tumor, pero no todas las personas que los tienen enferman… entonces, ¿cómo crear un modelo científico para esta arbitrariedad del cáncer?

Los investigadores de Mayo Clinic descubrieron cómo hacerlo, a través de un ratón que sirve de modelo para el mieloma múltiple, enfermedad que según el Instituto Nacional del Cáncer es el segundo cáncer de la sangre más frecuente en Estados Unidos. El tratamiento logra controlar la enfermedad, pero aún no existe cura; por lo tanto, hasta descubrirla, el ratón de Mayo abre el camino de nuevos ensayos clínicos sobre el mieloma múltiple que mejoran el tratamiento de los pacientes.

En esta muestra de tejido de la médula ósea se ve cómo las células del mieloma (células con tinción azulada) desplazan a las células normales de la médula ósea. (Link)

“Nuestro modelo refleja fielmente lo que ocurre mientras se desarrolla el tumor de una enfermedad humana. Ahora, rápidamente podemos detectar compuestos en el ratón para priorizar los fármacos que deben pasar a ensayos clínicos; de hecho, con base en los datos de nuestro modelo, ya están en curso ensayos clínicos de nuevos fármacos posibles”, comenta la Dra. Marta Chesi, bioquímica y bióloga molecular de Mayo Clinic en Arizona.

El mieloma múltiple aparece en las células plasmáticas de la médula ósea y casi siempre empieza como una afección relativamente benigna, conocida como gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI), que Mayo Clinic fue la primera en definir. Según las estadísticas federales de Estados Unidos, alrededor del 3 por ciento de las personas de más de 50 años tiene la gammapatía monoclonal de significado incierto y todos los años, aproximadamente el 1 por ciento de esas personas desarrolla mieloma múltiple u otro cáncer pertinente.

“Aunque mucho se ha progresado en los últimos años, el mieloma continúa reapareciendo después del tratamiento. Por ello, seguimos buscando terapias nuevas y mejores”, asegura el Dr. Leif Bergsagel, oncólogo cuyo laboratorio de genética oncológica se ubica en la sede de Mayo Clinic en Arizona.

A fin de probar la exactitud del modelo, los doctores Chesi y Bergsagel administraron a los ratones fármacos contra el mieloma múltiple con los que ya se habían hecho ensayos clínicos. Se sabía que los fármacos que surtían efecto en los humanos también reducían los tumores del mieloma en los ratones y que los medicamentos que no funcionaban en los humanos, tampoco lo hacían en los ratones.

Dr. Marta Chesi y Dr. Leif Bergsagel.

“Podemos ahora decir que existe un 90 por ciento de probabilidad de que un fármaco que no funciona en el modelo tampoco lo haga en los humanos. Por otro lado, cuando un fármaco funciona bien y erradica el tumor en los ratones, hay una probabilidad del 70 por ciento de que también funcione en los humanos”, señala la Dra. Chesi.

Esta información es valiosa porque guía la decisión respecto a cuáles fármacos deben ir a ensayos clínicos. “En oncología, es casi impensable tener un modelo con esa capacidad de predicción, pese a que esto es muy útil para los pacientes porque no tienen que someterse a tratamientos con fármacos cuya probabilidad de surtir efecto es baja”, anota el Dr. Bergsagel.

Apoderarse de la maquinaria celular

El mieloma múltiple toma a la gente por sorpresa. La afección precursora, la gammapatía monoclonal de significado incierto, generalmente no presenta síntomas y el mieloma múltiple tarda años en desarrollarse. Una vez desarrollado, al comienzo posiblemente no produzca ningún síntoma en la persona, afección que se conoce como mieloma múltiple quiescente.

A diferencia de algunos ratones de laboratorio, los usados por Mayo Clinic como modelo de mieloma múltiple tienen sistemas inmunitarios en funcionamiento, hecho que los convierte en modelos transgénicos. Esto permite a los investigadores capturar las complejidades de la interacción entre el cáncer y el sistema inmunitario, las cuales, a su vez, reflejan la variabilidad en el proceso de la enfermedad.

“El tumor necesita aproximadamente dos años para desarrollarse en los ratones y eso es muy lento para el tiempo de vida de un ratón, pero durante ese período, podemos reproducir el proceso de evolución de la célula tumoral observado en los humanos y la comunicación cruzada entre el tumor y el sistema inmunitario. Vemos una gama de diferencias: algunos ratones desarrollan el tumor del mieloma múltiple, muestran resistencia a la terapia y mueren rápido; otros, en cambio, tienen un tumor relativamente más benigno y no mueren tan pronto. No existen dos ratones idénticos”, explica la Dra. Chesi.

Dr. Chesi en el laboratorio de la sede de Mayo Clinic en Arizona.

En el descubrimiento que llevó al desarrollo del modelo transgénico participó un gen llamado MYC, cuya activación resultó ser fundamental para la aparición del mieloma múltiple. Los científicos de Mayo Clinic lograron incorporar la activación esporádica del gen MYC en el modelo, a través de la explotación de un proceso natural, llamado hipermutación somática, que ocurre en las células inmunitarias mientras se movilizan para atacar a una molécula extraña, como el cáncer.

“Es decir, nos apoderamos de la maquinaria celular”, asegura la Dra. Chesi.

El Dr. Bergsagel dice que la maquinaria celular que provoca la mutación en el ratón es la misma que se cree causa la mutación en los seres humanos y añade lo siguiente: “Probablemente esa sea la razón por la que el modelo es un fiel reflejo. Si bien es cierto que forzamos las cosas en una dirección, no hubo nada previamente determinado”.

El avance logrado con el gen MYC fue doblemente importante. Antes del modelo transgénico de Mayo Clinic para el mieloma, ya se sabía que la desregulación del gen MYC causaba muchos tipos de cáncer, pero no mieloma múltiple. La función del gen MYC en el mieloma múltiple fue un descubrimiento fortuito que ocurrió cuando los científicos de Mayo Clinic probaban si eran capaces de usar la hipermutación somática para echar a andar la expresión del gen.

“Queríamos asegurarnos que el sistema funcionaba con un gen de control, antes de usarlo en otros genes que creíamos eran los causantes del mieloma. Escogimos al gen MYC porque creíamos que los ratones desarrollarían el linfoma de Burkitt, uno de los prototipos de cáncer del gen MYC”, comenta la Dra. Chesi.

Continúa diciendo que “fue una gran sorpresa cuando los ratones desarrollaron mieloma, en vez de otro cáncer. Eso nos llevó a analizar muy atentamente los genomas de los pacientes con mieloma y descubrimos que el 50 por ciento de ellos tenía reordenamientos nunca antes vistos en los sitios del gen MYC y que ocasionaban su desregulación. Gracias a los resultados con los ratones, supimos que el gen MYC causa el mieloma”. (Cancer Cell, 2008)

Curar a los ratones

Cuando el sistema inmunitario funciona, es posible probar en los ratones de laboratorio algunos de los nuevos tratamientos más prometedores contra el mieloma múltiple, como los inhibidores de puntos de control y la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico. Estas inmunoterapias funcionan porque revelan el cáncer al sistema inmunitario.

“No podemos probar de forma tradicional estas terapias nuevas en ratones de laboratorio bajo inmunosupresión, pero en los ratones transgénicos se puede ver si la inmunoterapia ataca las células tumorales”, observa la Dra. Chesi.

Los investigadores han logrado desvelar abundante información acerca de las mutaciones genéticas que ayudan a la supervivencia y multiplicación de las células del mieloma múltiple.
Lea más al respecto en el
blog del Centro de Medicina Personalizada.

Identificar nuevas alternativas de inmunoterapia

El fármaco LCL161 es conocido por atacar a una proteína que está presente en ciertas células cancerosas. No obstante, parecía ser un arma improbable para el mieloma múltiple porque la proteína contra la que el fármaco apunta reduce el crecimiento del tumor del mieloma y las células de este cáncer, en su afán por expandirse más, generalmente eliminan a esta proteína.

“Creímos que tratar a los ratones con el LCL161 solo haría crecer más rápido al tumor”, afirma la Dra. Chesi. Sin embargo, los científicos siguieron adelante y lo probaron en los ratones de laboratorio.

“Vimos una actividad notable. Después de dos semanas de tratamiento, desapareció el mieloma múltiple en los ratones. En resumen, ¡los curamos!”, exclama la científica.

Sorprendidos, los científicos extrajeron las células tumorales de los ratones y las expusieron al fármaco en una caja de laboratorio. “Según lo anticipado, no hubo ningún efecto: el fármaco no apuntó contra las células tumorales. Fue entonces cuando empezamos a pensar que tal vez el fármaco apuntaba contra el sistema inmunitario del modelo y eso, de alguna manera, activaba a este sistema para que atacara al tumor”, aclara la Dra. Chesi.

El hecho de contar con un ratón de laboratorio transgénico permitió a los investigadores probar esta hipótesis. Después de muchos experimentos, llegaron a la conclusión de que el LCL161 activa las células conocidas como macrófagos.

“Estos macrófagos son, básicamente, carroñeros que merodean y se comen a las células tumorales. Descubrimos también que los inhibidores de puntos de control, los cuales no hacen absolutamente nada contra el mieloma múltiple, surten un efecto notable cuando se combinan con el LCL161”, anota la Dra. Chesi.

A consecuencia de esto, también se planificó un segundo ensayo para combinar al LCL161 con un inhibidor de puntos de control. “Todavía no tenemos resultados clínicos, pero estamos ansiosos por saber qué ocurre en estos ensayos”, opina el Dr. Bergsagel.

La Dra. Chesi se capacitó como investigadora científica y al comienzo de su carrera, supuso que su trabajo se centraría exclusivamente en el laboratorio. “¡Qué equivocada estaba!”, recuerda.

“En Mayo, quienes trabajamos en ciencias básicas colaboramos con los médicos clínicos para concentrarnos en lo que realmente es importante: los pacientes. Es muy satisfactorio descubrir un fármaco que surte efecto en los ratones y saber que el trabajo marcará una diferencia para los pacientes con mieloma”, concluye.

-Barbara Toman, marzo de 2019