Esta historia comienza con el melanoma.

El nombre de este cáncer indica que se origina en las células de la piel llamadas melanocitos, que cuando se rompen, hacen fallar los controles normales. Los melanocitos empiezan a dividirse y crecer descontroladamente, además de escavar túneles en las capas de la piel para diseminarse. El cáncer de piel de tipo melanoma es común, hasta entre las personas jóvenes que, como yo, se encuentran en la década de los 40 años y tienen menor probabilidad de padecer este u otro tipo de cáncer antes de los 60 años. Los melanocitos no están confinados solamente a la piel, pues también existen en las membranas mucosas, las orejas, los ojos y el cerebro. Cuando el melanoma aparece en estas células, a veces, se lo llama “melanoma escondido”.

Realmente, es jugar sucio, ¿no creen?

Otro juego sucio del melanoma es que, en ocasiones, vuelve a aparecer hasta en quienes han obtenido resultados satisfactorios en todos los exámenes de salud, aunque hayan transcurrido varios años. Pacientes y familiares se preguntan cómo es posible que se den situaciones como estas.

Esa también es la pregunta que investigadores y médicos se hacen; es decir, ¿por qué ocurre y cómo se lo puede detener?

Clandestinidad y subterfugio

Dr. Svetomir Markovic

El Dr. Svetomir Markovic, especialista e investigador de Mayo Clinic en melanoma, alterna sus días laborales entre atender pacientes e investigar la enfermedad. Dice que para el cáncer, la manera más fácil de diseminación es a través de los mismos conductos utilizados por el sistema inmunitario. El médico se refiere al sistema linfático, compuesto por una red de tejidos y vasos que reúnen, drenan y limpian el líquido linfático que, debido a que se filtra por los tejidos y por el espacio intercelular, contiene células, proteínas y anticuerpos, entre otros. El líquido linfático fluye a través de una red de conductos microscópicos y acaba depositándose en unos órganos de mayor tamaño, llamados ganglios linfáticos, donde los glóbulos blancos se preparan para devorar a todo tipo de invasor y a toda amenaza interna, como el cáncer.

“La función del sistema inmunitario es destruir al cáncer”, explica el Dr. Markovic. No obstante, el primer lugar al que se disemina el cáncer es precisamente el ganglio linfático más próximo. Por ello, como parte de la atención médica normal de ciertas etapas del melanoma, se hace una biopsia de ese ganglio linfático, llamado “ganglio centinela”, a fin de revisar si contiene células cancerosas.

“Ese ganglio linfático debería ser el centro de la respuesta inmunitaria, pero no lo es”, dice el Dr. Markovic. De hecho, en el laboratorio de este médico, causó mucha sorpresa el descubrimiento de que las células inmunitarias del ganglio linfático centinela y del tejido circundante mostraban menor actividad de lo esperado; es decir, el ganglio se encontraba bajo inmunosupresión.

En el año 2012, cuando Rachel Maus, aspirante al doctorado en investigación, llegó al laboratorio del Dr. Markovic, este asunto también le intrigó. La científica pudo empezar a investigar gracias a que contaba con varias fuentes de financiamiento, entre ellas, del Centro para Descubrimientos Biomédicos de Mayo Clinic.

“Este cuadro de supresión inmunitaria se presentaba hasta en los ganglios linfáticos sin células de melanoma, de modo que algo debía venir antes de que las células cancerosas preparasen el terreno. Fue entonces cuando nos interesamos por las vesículas extracelulares”, asevera la Dra. Maus, quien en el año 2017 obtuvo su doctorado en la Escuela de Posgrado en Ciencias Biomédicas de Mayo Clinic.

Identificación del topo

La científica dice que no había escuchado hablar de las vesículas hasta entonces. Son unas bolsas membranosas que viajan entre las células y que fueron descubiertas por primera vez en el año 1967. Se las solía caracterizar equivocadamente como polvo o desecho, hasta que alguien ganó el Premio Nobel por descubrir lo que hacen (tres personas, en realidad). El Dr. Markovic se lo explicó de forma muy fácil: igual que una caja protege su cargamento, la vesícula extracelular protege la información que se transmite desde y hacia las células.

 “Él dice que las células de un órgano necesitan comunicarse no solamente con su entorno inmediato, pero debido a que gran parte del ambiente alrededor de las células [extracelular] es hostil e interfiere con las señales, (interferencia sin la cual todo funcionaría bien), las vesículas extracelulares facilitan esa comunicación necesaria a distancia”.

Por ello, el equipo cuestionó si las vesículas podrían actuar como topos o espías y alterar la respuesta inmunitaria mediante un engaño al sistema inmunitario.

A fin de descubrirlo, la Dra. Maus desarrolló tres líneas celulares de melanoma. El equipo recolectó las vesículas de los tumores para analizar su cargamento y ver cómo alteraban a los primeros socorristas inmunitarios llamados células dendríticas.

“Descubrimos que las vesículas de los tumores del melanoma impedían el desarrollo de las células dendríticas”, comenta la científica, aunque no se sabía exactamente por qué. Para descubrirlo, la Dra. Maus abrió las vesículas de los tumores e identificó 21 proteínas compartidas por las tres líneas tumorales, pero el análisis para determinar si las proteínas ejercían efectos conocidos sobre las células dendríticas mostró resultados contradictorios. Si desea, puede ver todos los resultados en Frontiers in Immunology.

El cargamento no parecía tener un propósito claro ni único. La Dra. Maus explica que puede ser que solo una de las partes (proteínas) o de las instrucciones (ADN o ARN) enviadas haga que los cambios en la actividad de los otros elementos se vuelvan imperceptibles, pero los científicos todavía no lo saben con seguridad.

La señalización del melanoma podría ser aún más subrepticia.

Subrepción máxima

Cuando de comunicarse se trata, las células cancerosas podrían no recurrir a nada para ocultarse, sino ser agentes ultra secretos que se esconden entre las células normales y reclutan a otras para que envíen señales relajantes al sistema inmunitario.

“En el tumor primario, las células del melanoma interaccionan con todos los demás tipos de células presentes en ese lugar. Por lo tanto, existe la posibilidad de que la propia célula del melanoma no sea la que secreta el factor que llega al ganglio linfático, sino que dialogue con las vecinas que aún son células normales y las haga secretar un factor que cambia el microambiente”, explica la Dra. Maus

Este nivel de complejidad podría ser lo que mantiene al sistema inmunitario en la oscuridad respecto al tumor, señala la Dra. Maus.

“Si la célula del melanoma enviara una señal al ganglio linfático y este anunciara a gritos que es un tumor, las células inmunitarias lo eliminarían. Por ello, el tumor necesita ser más discreto y tiene que apagar lentamente al ganglio linfático hasta el punto en el que ya no sea capaz de reaccionar. En ese momento, la célula tumoral puede entrar e instalarse”, añade.

La Dra. Maus aclara que esto es precisamente lo que intentan descubrir para los pacientes, o sea, una firma biológica en el ganglio linfático que los patólogos puedan detectar al momento de la biopsia.

Su misión, si decide aceptarla…

“Por ahora, la biopsia es relativamente simplista: ¿hay o no hay una célula tumoral en el ganglio linfático?”, anota la científica. Sin embargo, el cáncer no es así de binario. Algunas personas cuyas biopsias muestran resultados positivos para células cancerosas en el ganglio linfático pueden no volver a tener cáncer nunca más, en cambio, otras con resultados negativos en la biopsia pueden presentar metástasis dos años después.

“El siguiente paso, entonces, era esclarecer esta transición y descubrir más pistas respecto a lo que ocurre en los ganglios linfáticos”, dice la Dra. Maus.

A fin de hacerlo, el equipo tuvo que recolectar no solamente al ganglio linfático, sino también al conducto linfático y, por extensión, al contenido líquido que drena en el ganglio.

Esa no era tarea sencilla. Los conductos linfáticos, por definición, son permeables, sin mencionar que son microscópicos; pero investigar el melanoma significa tener esperanza en el futuro y, por lo tanto, el equipo no cejó en su empeño.

“Consideramos que nos encontrábamos en una posición única para abordar este problema fundamental porque habíamos tenido la suerte de encontrar algo inesperado, de contar con una científica joven que trajo un concepto brillante y de tener los medios para probarlo”, añade el Dr. Markovic.

En ese momento, hicieron lo que muchos investigadores de Mayo hacen: pedir ayuda.

“Algunos dicen que lo más útil en Mayo es el teléfono –bromea el Dr. Markovic– y como teníamos un colega a quien veíamos a diario, un buen día decidí acorralarlo y le pregunté qué opinaba sobre nuestra idea”.

El colega era el Dr. James Jakub, cirujano de Mayo Clinic.

Dr. Rachel Maus, Dr. Svetomir Markovic (profesor Charles F. Mathy para investigación sobre el melanoma) y Dr. James Jakub.

Montaje de la trampa

Al igual que el Dr. Markovic, el Dr. Jakub es médico e investigador interesado en ampliar el conocimiento sobre la biología de los ganglios linfáticos y cómo encuentran las enfermedades un punto de apoyo en el ganglio.

“Entre la práctica y la investigación hay comunicación diaria respecto a los pacientes, sea formalmente, informalmente al encontrarse en los pasillos o mediante correos electrónicos. El trabajo clínico y el investigativo coinciden en varios proyectos sobre la biología de los ganglios linfáticos y el cáncer”, anota el Dr. Jakub.

Por lo tanto, cuando el Dr. Markovic lo abordó, el Dr. Jakub estaba dispuesto a colaborar y dijo que el primer paso consistía en escalar la “monstruosa montaña logística” que era la obtención de tejidos para análisis. La colaboración incomparable que existe con el equipo de patología permitió articular esto muy bien.

“En la mayoría de los lugares, sería imposible lograr esto sin poner en peligro a los pacientes, pero nosotros pudimos hacerlo gracias a la excelencia del equipo de patología que no comprometió el estadiaje habitual de los pacientes ni las evaluaciones patológicas”, asevera el Dr. Jakub.

Una vez escalada la montaña logística, todo lo que el Dr. Jakub tenía que hacer era descubrir cómo extraer un vaso microscópico de aquella parte del sistema que drena dentro del ganglio, no fuera de él, junto con el líquido que normalmente se fuga.

Rastreo del marcador

El drenaje celular no es cuestión de azar, señala el Dr. Jakub.

“Es similar a las rieles del tren, que siempre llegan a la misma estación y son predecibles. Esto ya se ha descrito desde la década de los años 90”, asegura. A fin de identificar dónde drena el tumor, el equipo de medicina nuclear inyectó un rastreador radioactivo en el área circundante, lo vio drenar y tomó radiografías para mostrar el camino.

El Dr. Jakub dice que en cirugía, hay dos maneras de ver el lugar:

“Una manera es audible y mediante una sonda que cuenta la radiación y luego emite un pitido, como en Viaje a las Estrellas. La otra es visual y en ella, un tinte azul muestra el conducto que está drenando dentro del ganglio linfático, porque con solamente el sonido, no se sabría cuál conducto entra ni cuál sale”, explica.

“Tenemos lupas, instrumentos pequeños de disección y pinzas. Pinzamos ambos lados del conducto linfático y sellamos el líquido, extraemos ese conducto pequeño y lo enviamos al laboratorio para estudio”, añade.

Luego, la Dra. Maus y su equipo toman ese líquido, junto con el tejido fresco del ganglio linfático y la muestra de sangre del mismo paciente, para buscar si hay supresión inmunitaria. 

“No solo podemos continuar con todas aquellas ideas que tuvimos y ya validamos en estudios previos, sino que ahora contamos con todas las piezas, pues tenemos el conducto linfático del mismo paciente cuya muestra de sangre se obtuvo antes de la operación. Eso facilita un gran modelo y un maravilloso sistema con el que podemos trabajar para probar las hipótesis nuevas que generamos”, acota la Dra. Maus.   

El Dr. Jakub aporta que esto resalta un punto importante:

“Nada de esto sería posible sin los pacientes. Acabo de ver a una paciente hoy, cuyas palabras textuales fueron: ‘Sé que esto no me ayudará personalmente, pero servirá para mis nietos’. La participación en el estudio no añade nada al cuidado médico de los pacientes en el sentido individual, pero ellos desean ayudar al progreso del tratamiento contra el cáncer porque son altruistas. Sin ellos, nada de esto sería factible”, asegura.

Esta historia es inequívocamente sobre el melanoma, uno de los tipos de cáncer más engañosos y subrepticios que existen. No obstante, también es acerca de cómo se va resolviendo el misterio del melanoma con la ayuda conjunta de los estudiantes de investigación, de los científicos, de los médicos y de los pacientes. Por lo tanto, el tema central, en realidad, es acabar con el melanoma.

¿No sería fantástico?

─ Sara Tiner