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La curiosidad, el pensamiento poco convencional y la casualidad conducen a investigar nuevos fármacos para el tratamiento de la enfermedad renal.

La granulomatosis con poliangeitis —obviamente muy difícil de pronunciar— es una rara enfermedad que afecta apenas a 2 de cada 100 000 personas. Es tan rara que un médico general posiblemente no sea capaz de reconocerla, explica el nefrólogo de Mayo Clinic, Dr. Fernando C. Fervenza. “Muchos médicos de distintas comunidades probablemente vean un solo caso durante toda su vida”.

No obstante, la granulomatosis puede ser mortal. El sistema inmunitario del cuerpo se ataca a sí mismo y provoca inflamación en los vasos sanguíneos pequeños, afección que se conoce como vasculitis. La vasculitis puede dañar los senos paranasales, los pulmones, los riñones, los ojos, los oídos, la piel, los nervios y las articulaciones. Hasta la década de los años 60, la vasculitis se consideraba “básicamente mortal”, dice el Dr. Fervenza, médico a quien se recurre mucho ante casos de vasculitis con inflamación de los millones de vasos sanguíneos que pueblan los riñones.

Dr. Fernando Fervenza y Dr. Ulrich Specks, colegas y colaboradores
Dr. Fernando Fervenza y Dr. Ulrich Specks, colegas y colaboradores

En aquel entonces apareció un fármaco llamado ciclofosfamida que suprimía a los glóbulos blancos, los cuales se multiplicaban para aumentar la respuesta inmunitaria del cuerpo. La ciclofosfamida mitigaba el intento del cuerpo de atacarse a sí mismo. “Fue un tratamiento revolucionario”, comenta el Dr. Fervenza, pues la tasa de mortalidad de 80 por ciento al año se convirtió en una tasa de supervivencia de 80 por ciento.

Sin embargo, hubo un inconveniente: la ciclofosmida era tóxica y hasta 20 por ciento de pacientes no respondía al tratamiento o no lograba sobrevivirlo. “¿Se obtendrían mejores resultados con otro fármaco?”, se preguntaba el Dr. Fervenza, al tiempo que otros médicos también cuestionaban lo mismo.

La naturaleza generalizada de los casos de vasculitis fue lo que unió al Dr. Fervenza con el Dr. Ulrich Specks, director de la División de Neumología y Cuidados Críticos de Mayo Clinic. “Como es un trastorno de múltiples sistemas, yo me encargaría de la enfermedad pulmonar, él se ocuparía de la enfermedad renal y juntos decidiríamos la terapia de inmunosupresión”, señala el Dr. Specks.

Un paciente sin alternativas

Esa fue exactamente la situación de un paciente con granulomatosis que recibió el tratamiento de ciclofosfamida, pero recayó cuatro años después. Cuando el Dr. Specks vio al paciente por primera vez en 1998, éste se quejaba de dolores de cabeza, sensibilidad en el cuero cabelludo y dolor en las grandes articulaciones. El paciente recibió tratamiento con ciclofosfamida y aunque eso calmó la vasculitis, el enfermo se tornó anémico, posiblemente debido al fármaco mismo. Seis semanas después, el paciente volvió a presentarse en Mayo Clinic con más dolores articulares, malestar, escalofríos, sudores nocturnos, fiebre baja, un ojo inflamado, rasgos microscópicos de sangre en la orina, un nódulo en el pulmón y mal funcionamiento de los riñones.

A pesar de que el paciente se moría, no se le podía dar más ciclofosfamida, el único fármaco conocido por su capacidad de ponerlo en remisión, recuerda el Dr. Specks. “Ante esta situación, la duda era si por allí, quizás, había alguna otra sustancia”.

Un día en que el Dr. Specks pasaba visita, seguido por una fila de residentes y fellows, vio al paciente y luego explicó a todo el equipo que la ciclofosfamida suprime a las células B en el cuerpo, cosa que parecía desempeñar una función importante en esa mortal reacción autoinmune. Fue entonces cuando escuchó la opinión de “una residente muy inteligente de entonces”, la nefróloga irlandesa, Dra. Marie C. Hogan.

Dra. Marie Hogan
Dra. Marie Hogan

La Dra. Hogan (ahora médico en Mayo Clinic) mencionó el uso de un nuevo fármaco, el rituximab, para dirigirlo contra las células B en los pacientes con linfoma. Como nefróloga, ella sabía sobre el uso de otros fármacos similares para suprimir reacciones inmunitarias en pacientes con trasplantes renales. De hecho, ella había infundido el rituximab, como fármaco experimental, a una paciente con cáncer de mama en Mayo Clinic. Cuando regresó a Dublín, vio que el fármaco se administraba en pacientes con involucración renal y observó que los efectos secundarios eran leves en comparación con la ciclofosfamida. La doctora pensó entonces que este fármaco apuntaría selectivamente contra las células B implicadas en este tipo de vasculitis y decidió preguntar al Dr. Specks si él pensaba que el rituximab ayudaría con la granulomatosis de este paciente.

La pregunta hizo que el Dr. Specks fuese a investigar sobre el fármaco y descubriera que el rituximab acababa de recibir la autorización de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos para el tratamiento del linfoma de células B. El rituximab atacaba a las células B y lograba eliminarlas, pero a diferencia del fármaco anterior (la ciclofosfamida), el rituximab parecía ejercer poco efecto sobre el resto del sistema inmunitario y aparentemente no provocaba muchos efectos secundarios graves.

“Se trataba de usar de forma alternativa un fármaco que ya estaba en el mercado. Sumé dos más dos y pensé que podía ser una buena alternativa para este paciente… ¿Por qué no probarlo, aunque solo fuese por compasión?”, dice el Dr. Specks. Administrar por compasión algo es un pequeño eufemismo médico para decir que aunque el tratamiento no se haya probado, el paciente no tiene nada que perder. “Conversé con el paciente en detalle respecto al asunto y él quiso proseguir”, anota el Dr. Specks.

El paciente toleró el tratamiento experimental sin efectos secundarios de importancia. Después del segundo tratamiento, entró en remisión.

La investigación en equipo conlleva enormes repercusiones

El caso del paciente gravemente enfermo con vasculitis fue un caso de estudio colaborado muy instructivo. La sugerencia improvisada de la Dra. Hogan llevó a los doctores Specks y Fervenza, junto con otros científicos (incluida la Dra. Hogan) a realizar una larga serie de estudios y presentar trabajos productivos, además de a un tratamiento nuevo y más seguro para varios tipos de vasculitis.

La colaboración es una alquimia misteriosa: trabajo arduo y suerte; relaciones profesionales y amistad; estudio deliberado y momentos de oportunidad; así como diálogo entre práctica clínica e investigación. Al empezar el Dr. Specks a explicar lo que significa una colaboración eficaz en la investigación, lo primero que hace es preguntar: “¿De cuánto tiempo disponemos? Es que posiblemente sea la pregunta más difícil que alguien puede hacer”.

Los doctores Specks y Fervenza son médicos y también investigadores. El Dr. Specks es el investigador principal del Consorcio para Investigación Clínica de la Vasculitis, patrocinado por los Institutos Nacionales de Salud, mientras que el Dr. Fervenza es el director del Grupo Colaborador en Nefrología. Con el transcurso de los años, han desarrollado una relación especial que les ha llevado a realizar proyectos de investigación en conjunto.

El Dr. Fervenza todavía tiene fuerte acento brasileño y es una persona que no se hace notar, aunque es conversón. Salió del Brasil para ir a estudiar medicina en Inglaterra, incluido un tiempo en Oxford. Al regresar al Brasil, no encontró muchas aplicaciones para su avanzada capacitación y entonces viajó a Estados Unidos para realizar un fellowship en Stanford, aunque primero tuvo que repetir la residencia médica a fin de cumplir con los requisitos para presentarse al examen de certificación del consejo. Así fue como llegó a Mayo Clinic y conoció al Dr. Specks, quien se había graduado de médico en la Universidad de Bonn. El Dr. Fervenza vio al Dr. Specks como a un mentor.

Después de la residencia médica, Mayo contrató al Dr. Fervenza para desarrollar el tratamiento de la glomerulonefritis. Conjuntamente con el Dr. Specks continuaron atendiendo pacientes en común, especialmente a quienes padecían algún tipo de vasculitis.

La práctica clínica es lo que generalmente desencadena la investigación, asegura el Dr. Specks. “En la investigación, las preguntas siempre nacen de la observación de los pacientes y de los problemas que surgen cuando no es factible ayudar como uno desearía. Surge entonces la pregunta de ¿cómo se podría mejorar la situación?”, apostilla el Dr. Specks.

Biopsia renal de un paciente con vasculitis relacionada con anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos que muestra glomerulonefritis necrosante, segmentaria y focal.
Biopsia renal de un paciente con vasculitis relacionada con anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos que muestra glomerulonefritis necrosante, segmentaria y focal.

El deseo de encontrar una respuesta fue lo que llevó a estos médicos a colaborar entre ellos, así como a una gran cantidad de investigadores a aprender más sobre la aplicación del rituximab como tratamiento para la vasculitis. La aplicación del fármaco en grupos pequeños se mostró alentadora, por lo que a continuación en nueve centros médicos diferentes se realizó un estudio de casi 200 pacientes con vasculitis, cuyos resultados se publicaron en el año 2010 en la Revista de Medicina de Nueva Inglaterra. Ese gran estudio confirmó que el rituximab era tan eficaz como el tratamiento convencional. Posteriormente se produjo un torrente de trabajos para escudriñar los datos del gran estudio multicéntrico, y a ese respecto el Dr. Specks añade el siguiente comentario: “Cuando se diseña un buen experimento, es igual que recibir un regalo que perdura sin fin”.

Los estudios demostraron que el rituximab controlaba eficazmente la vasculitis, a menudo mejor que la antigua ciclofosfamida, y que los pacientes lo toleraban bien. En el año 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos autorizó el rituximab para dos tipos de vasculitis.

Actualmente se continúa investigando el uso del rituximab para el tratamiento de diferentes tipos de vasculitis, así como nuevos fármacos o nuevas aplicaciones para fármacos existentes con efectos todavía más concentrados que el rituximab… “Fármacos que solo hacen lo necesario para alterar el mecanismo que conduce a la recaída —añade el Dr. Specks—, que es el objetivo final”.

Sin embargo, la investigación sobre la vasculitis no solamente se enfoca en los fármacos y según el Dr. Specks la pregunta más poderosa para la que se desea encontrar respuesta quizás sea: “¿Cómo identificar al paciente que recaerá en algún momento más adelante, después de establecido el diagnóstico y de que entra en remisión?”. Las pruebas genéticas o los estudios en células inmunitarias tal vez sean capaces de ofrecer un pronóstico más claro de lo que ahora se puede decir.

En pos de mejores soluciones

Ha quedado de manifiesto que el estereotipo del genio solitario es un mito… o cuando menos, es la excepción que confirma la regla. La investigación de los doctores Specks y Fervenza es un ejemplo de la obviedad de que “dos cabezas piensan mejor que una”, idea que tal vez sea la razón principal para la existencia de la colaboración científica. Al respecto, el Dr. Specks anota lo siguiente: “Uno asiste a reuniones, donde fluyen las ideas por doquier y se habla acerca de la siguiente pregunta por responder. Es entonces cuando uno se da cuenta que la respuesta puede encontrarse mejor en conjunto que aisladamente y así es como una cosa lleva a otra”.

Mayo Clinic, en particular, fomenta ese tipo de colaboración, asegura el Dr. Specks. Su reputación de excelencia atrae a algunas de las mentes más brillantes en medicina, igual que a pacientes que buscan respuesta después del fracaso de un tratamiento anterior. En realidad, “aquí, la atención clínica, la investigación y la educación siempre se han entrelazado y valorado. Está sobreentendido que hay que distinguirse en las tres para impulsar hacia delante el campo y ofrecer mejores soluciones a los pacientes”.

Más todavía, Mayo se encarga de retirar los obstáculos entre las diferentes disciplinas para mejorar la atención médica del paciente. El propio ambiente laboral fomenta una colaboración eficaz en las investigaciones y de ello, el mejor ejemplo son los doctores Fervenza y Specks.

“Vemos al mismo paciente de forma conjunta y, ante cualquier duda, dialogamos. Nos preguntamos cómo responderíamos juntos la pregunta, cómo haríamos estudios juntos… y así nacen las investigaciones. El asunto es relativamente fácil en Mayo, probablemente más fácil que en muchas otras instituciones donde los límites departamentales son mucho mayores”, expresa el Dr. Specks.

Posiblemente no sorprenda que el simpático Dr. Fervenza explique las cosas de manera algo diferente y diga que la colaboración exitosa depende de la amistad y de las aptitudes sociales. “¿Cuál es la clave? No ser cabezota —responde— porque cuando uno cree que lo sabe todo, entonces la gente no quiere colaborar. Es necesario dar y recibir, además de reconocer los méritos cuando viene al caso”.

– Greg Breining