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Las heridas propias de la enfermedad de Crohn posiblemente hayan encontrado su rival en una pionera terapia regenerativa gracias al trabajo científico de un equipo verdaderamente colaborador

En el mundo de los ensayos clínicos, un período de seguimiento de dos años que requiere de resonancias magnéticas, llamadas y múltiples visitas al médico disuadiría a muchos de los posibles participantes.

Sin embargo, los interesados en el ensayo fase I de medicina regenerativa dirigido por el gastroenterólogo de Mayo Clinic, Dr. William Faubion, están muy contentos de cumplir con esos requisitos. El equipo del estudio está probando el empleo de células madre derivadas del propio cuerpo del paciente para sanar las heridas abiertas fruto de la enfermedad de Crohn. Esas heridas, conocidas como fístulas perianales, son unos orificios que van desde el interior del recto hasta la parte externa del cuerpo, cerca del ano.

En los pacientes con enfermedad de Crohn, la fístula se crea cuando la típica inflamación del tracto digestivo es tanta que forma úlceras, se disemina por la pared intestinal y luego cava un hueco a través del músculo y la piel cerca del ano. Según la Fundación para Enfermedad de Crohn y Colitis de América, esto aflige hasta a 700 000 estadounidenses.

Las fístulas perinatales a menudo son refractarias al tratamiento, sea con medicamentos o mediante reparación con sedal, que consiste en colocar un hilo para promover el drenaje y la cicatrización. Las terapias estándares actuales funcionan menos del 50 por ciento de veces y aunque surtan efecto, la fístula generalmente reaparece.

Si no hay cicatrización a largo plazo, la situación empeora con fuga de heces, abscesos, más fístulas y posiblemente cáncer. La cirugía puede brindar un poco de alivio, pero en los casos peores deriva en la extirpación del recto y la necesidad permanente de un estoma y de una bolsa para colostomía.

Comparado frente a estas dos realidades, un ensayo clínico de dos años es una alternativa apetecible.

El microscopio de fluorescencia muestra las células (verde) descansando sobre su propia matriz (rojo), después de haber sido cultivadas en ésta (estructuras similares a hilos delgados).
El microscopio de fluorescencia muestra las células (verde) descansando sobre su propia matriz (rojo), después de haber sido cultivadas en ésta (estructuras similares a hilos delgados).

El microscopio de fluorescencia muestra las células (verde) descansando sobre su propia matriz (rojo), después de haber sido cultivadas en ésta (estructuras similares a hilos delgados).

“La respuesta del paciente fue impresionante, diría yo”, comenta el Dr. Eric Dozois, cirujano colorrectal e investigador en Mayo Clinic de Minnesota que realiza los procedimientos implicados en el ensayo.

“Están llegando pacientes de todas partes del país con la esperanza de participar en este ensayo. Son pacientes que han enfrentado problemas y se han sometido a varios procedimientos, pero sin conseguir que las fístulas cicatricen”, añade.

El Dr. Faubion y su equipo han inscrito ya a más del 50 por ciento de los 20 pacientes que piensan reclutar.

El ensayo, que ha sido financiado por donantes privados, se concentra en las propias células madre del mesénquima del paciente presentes en los depósitos grasos del cuerpo. Esas células pueden convertirse en varios tipos de tejido esquelético, como hueso, cartílago, tejido adiposo o músculo. Además, son parte fundamental del proceso de recuperación del cuerpo.

Todos los participantes del ensayo reciben la terapia necesaria para cualquier infección existente en la fístula, así como tratamiento general para la enfermedad de Crohn. Luego, el Dr. Dozois realiza una operación menor para examinar el tracto fistular y extraer una pequeña muestra de tejido adiposo del abdomen del paciente.

Foto superior: vista del tapón de la fístula. El tapón se compone de una matriz polimérica similar a la de las suturas absorbibles. Recuadro: acercamiento de una de las seis “patas” que componen el tapón de la fístula. Las células se adhieren a la matriz y llegan a la herida a medida que se introduce el tapón por la fístula.
Foto superior: vista del tapón de la fístula. El tapón se compone de una matriz polimérica similar a la de las suturas absorbibles.
Recuadro: acercamiento de una de las seis “patas” que componen el tapón de la fístula. Las células se adhieren a la matriz y llegan a la herida a medida que se introduce el tapón por la fístula.

El médico envía la muestra al Laboratorio para terapia de células humanas de Mayo Clinic, donde un equipo dirigido por el Dr. Allan Dietz, codirector del laboratorio, hace proliferar las células e incrusta 20 millones de ellas en un tapón bioabsorbible. El trabajo en el laboratorio toma aproximadamente seis semanas.

Luego, en otra operación, el Dr. Dozis introduce el tapón dentro de la fístula y lo asegura en su sitio suturando la pieza superior del tapón que está en el extremo interno de la fístula al revestimiento interior del recto.

Un misterio médico

Lo que exactamente sucede después es un tanto misterioso, pero el Dr. Dietz cree que las células madre permiten derrotar la inflamación de la zona y atraen a otras células con propiedades curativas hacia la herida. Las células madre del mesénquima también promueven el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos.

Es necesario calmar la inflamación en la fístula y alrededor de ella para permitir que empiece el proceso normal de recuperación del cuerpo, dice el Dr. Dietz. Enviar a las células madre del mesénquima a trabajar en una herida abierta es justo lo que haría el cuerpo por sí solo si la enfermedad de Crohn no hubiese descentrado las cosas.

Equipos de investigación de otras instituciones ya han intentado tratar las fístulas con células madre del mesénquima, pero los métodos han variado. Un ejemplo notable es el de los científicos europeos que tomaron células madre brindadas por donantes y las inyectaron en las fístulas de los pacientes. Parece que eso funcionó en alrededor de 50 por ciento de los pacientes, anota el Dr. Faubion.

Los científicos de Mayo cuestionaron la eficacia de colocar las células de esa manera.

“Con esas inyecciones un poco a ciegas, ¿llegaban realmente las células al tejido que corría peligro o adonde necesitaban estar?”, se preguntaba el Dr. Dozois.

Microscopía electrónica de la matriz (izquierda), la matriz inmediatamente antes de la fijación celular (centro) y cuatro días después del cultivo (derecha). Las células son apenas visibles inmediatamente después de la fijación a la matriz, pero rápido tienden su nueva y propia matriz biológica que cubre al tapón con el nuevo material biológico específico del paciente.
Microscopía electrónica de la matriz (izquierda), la matriz inmediatamente antes de la fijación celular (centro) y cuatro días después del cultivo (derecha). Las células son apenas visibles inmediatamente después de la fijación a la matriz, pero rápido tienden su nueva y propia matriz biológica que cubre al tapón con el nuevo material biológico específico del paciente.

Los científicos conjuntamente dejaron llover ideas acerca de la estrategia para implementar las propias células madre del paciente en un tapón para la fístula. Hasta el momento, el método usado parece funcionar muy bien. Aunque el ensayo todavía esté en curso, los doctores Faubion, Dozois y Dietz creen que realmente van por buen camino.

Acaban de presentar un manuscrito que contiene datos sobre los resultados del seguimiento durante seis meses de los pacientes.

“Los resultados nos han entusiasmado tanto que estamos planificando las etapas para un ensayo fase II de mayor tamaño. Estamos muy contentos de cómo han ido las cosas”, dice el Dr. Faubion.

Además, cuentan con el permiso de la Administración de Alimentos y Medicamentos para emplear este protocolo de forma experimental en quienes sufren una afección llamada enfermedad criptoglandular fistulosa y en niños con fístulas relacionadas con la enfermedad de Crohn. El Dr. Faubion cuenta con certificaciones de los colegios médicos de gastroenterología y gastroenterología pediátrica.

El grupo actualmente busca autorización para probar el tapón impregnado de células madre en personas que desarrollan fístulas después de una cirugía gastrointestinal grave.

“Creo que hay obvias implicaciones tempranas de tratar la enfermedad fistulosa”, anota el Dr. Faubion. “Si esto continúa funcionando tan bien como lo hace, creo que será la terapia de primera línea. Además, como no es una sustancia inmunosupresora, será la terapia de primera línea para las personas con fístulas”.

Vencer a la enfermedad de Crohn

Con la emoción del equipo por los primeros resultados, los científicos en última instancia tienen puesta la mira en aplicar de forma mucho mayor las células madre del mesénquima en los pacientes con enfermedad de Crohn. De contar con el tiempo y el financiamiento adecuado, esperan desarrollar una manera de emplear la terapia de células madre que permita abordar la enfermedad de Crohn en su totalidad.

“Imagino un programa de Mayo en el que se apliquen las células de forma localizada y donde el paciente las necesita, en lugar de que sea de manera generalizada y sistémica”, explica el Dr. Faubion.

El Dr. Dietz tiene algo de experiencia con esos métodos. Su laboratorio cultiva células madre para uso en diferentes ensayos clínicos, incluido aquellos para personas con extrema osteoartritis, estenosis renal, esclerosis lateral amiotrófica (también conocida como enfermedad de Lou Gehrig) y otros trastornos del sistema nervioso.

El médico compara a las células madre con los medicamentos.

Un equipo estrechamente conformado: los doctores Dietz, Faubion y Dozois.
Un equipo estrechamente conformado: los doctores Dietz, Faubion y Dozois.

“En potencia tenemos una sustancia antiinflamatoria muy poderosa. Ante una rodilla con osteoartritis, hay que pensar en esteroides y esto puede ser tan útil como un esteroide, pero mucho más dirigido, ¿verdad? Es que se va a administrar toda la dosis justo en el lugar del daño”, añade el Dr. Dietz.

Este conocimiento sobre la terapia de células madre, combinado con la experiencia del Dr. Faubion en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Crohn y la destreza del Dr. Dozoi en la cirugía colorrectal, convierten a este trío en un poderoso frente de batalla contra la enfermedad de Crohn… eso es exactamente lo que los pacientes necesitan.

“Un proyecto como el nuestro, por ejemplo, no puede realizarse a menos que se cuente con la experiencia y el método colaborador que hemos adoptado”, acota el Dr. Dozois. “Por lo tanto, creo que estamos avanzando la ciencia mucho más rápido y mejor, puesto que lo hacemos en colaboración, a diferencia de hacerlo individualmente”.

– Laura Mize

6 de junio de 2016